《神外资讯》2015年年鉴（Ⅲ）：脑积水研究进展
2015年神外资讯年鉴第一期、第二期有关胶质瘤研究进展发布后，获得读者的强烈反响，大家都认为年鉴这样的方式有助于将碎片化的知识进行整合总结。本期，我们继续汇编过去一年中发表的脑积水研究进展，以飨读者。
本期责任编辑：徐 涛
手术治疗新进展
常压性脑积水（NPH）表现为影像学上脑室扩大，而脑脊液压力正常，临床上主要表现为步态、认知功能和排尿功能障碍。特发性常压性脑积水（iNPH）常见于老年患者，其病因不明，部分患者可经分流手术改善症状。在欧美国家脑室腹腔分流术是主要的术式，但在日本已普遍应用腰大池腹腔分流术。Hashimoto等于2010年《Cerebrospinal Fluid Res》上发表前瞻性队列研究（SINPHONI）的结果初步肯定该术式的有效性。日本大阪大学医学院的Kazui等开展RCT研究，进一步评价其疗效及安全性，结果发表在2015年4月的《Lancet Neurology》在线。
该项SINPHONI-2研究（UMIN-00002730）为开放标签的随机对照研究，从日本的20家神经医学中心招募受试者，主要入选标准为年龄60-85岁，临床确诊iNPH，MRI表现为脑室扩大、高凸面和内侧蛛网膜下腔紧缩征象的患者。按照统计学家设计的随机编码将患者1:1随机分组，各个神经医学中心采取区组随机设计。患者进入早期组，即随机化后1月内手术；延迟组，即随机化后先保守治疗3月再手术。患者和评估者对分组不设盲。主要终点为随机化后3个月mRS评分，预后良好定义为mRS评分改善≥1，按意向治疗分析（ITT）；次要终点为术后12月预后，按完成试验分析。
研究共纳入93例iNPH患者，早期组49例，延迟组44例。早期组术后3月mRS评分改善≥1的患者32/49例(65%)显著多于延迟组2/44例(5%)，（p<0.001）。术后12月mRS改善≥1的患者数两组相似，早期组30/45例（67%），延迟组22/38例（58%），（p=0.496）。随机化后3月严重不良事件发生率在两组无明显差别，早期组7/46例（15%），延迟组1/42例（2%），（p=0.060）。术后12月，19/87例（22%）患者发生严重不良事件，最常见为脑梗死6例（7%）。综上所述，作者认为腰大池腹腔分流术治疗iNPH有效，若经过大样本RCT确认，有望作为一线治疗方案。（腰大池腹腔分流术治疗常压性脑积水有 PMID：25934242）
脑室-腹腔（VP）分流术是治疗脑积水的重要手段，但返修率高是影响疗效的重要因素。据报道VP术后的头三年里，平均2次返修，个别患者甚至在术后第一年就返修达20次，其中很大一部分是因为分流管腹腔端出现问题，比如分流管位置放置不当或者移位脱出等。过去传统的术式都是在剑突下做小切口，然后将分流管置入腹腔并绕腹膜切口作荷包固定，这可能导致分流管被结扎或者放在腹腔外。同时由于切口小，视野差，术者难以将分流管放置在理想位置。如果患者有腹部手术史，腹腔内粘连，更会增加分流管腹腔端放置的难度。随着腹腔镜技术的开展，外科医生将此技术应用到VP分流术中，有关研究已经证实腹腔镜可以缩短住院天数并减少腹腔端故障的发生。瑞士伯尔尼大学的Philippe Schucht博士等报告，神经外科医生与普外科医生合作开展的一项腹腔镜辅助VP分流术的前瞻性、单中心、随机平行对照试验（NCT01739179），证实腹腔镜技术的优势。论文发表于2014年12月《J Neurosurg》在线。
研究者在2007年至2011年间将120例脑积水患者按1:1比率随机分入小切口开腹组和腹腔镜组，每组60例。试验结果，小切口开腹组全部按原定手术方案进行，腹腔镜组有1例转小切口开腹组，另1例拒绝手术干预，其余58人按腹腔镜手术方案进行。有1例患者在随访中退出研究，其余119名随访至少12个月或至患者死亡。两组患者的临床特征基线相似，97%患者是第一次做VP分流；脑积水大多为蛛网膜下腔出血或者肿瘤所致，小切口开腹组的分流失败率要高于腹腔镜组，但差异没有统计学意义。小切口开腹组的腹腔端故障率也要高于腹腔镜组，差异有统计学意义，8% 比 0%（p=0.029）。脑室端故障率、感染率等两组没有显著差异。腹腔镜组中，2例有腹部手术史患者因术中损伤小肠而不得不转为开腹手术。单因素分析没有发现两组患者在手术时间、住院天数、开始下床活动时间、开始饮食时间和止痛药物需求量上有差异。综上所述，腹腔镜可以减少VP分流术后因腹腔端放置不当而造成故障，但未能降低VP分流术后的总故障率。对于存在腹腔粘连的患者来说，更需要有经验的普外科医生参加手术。（腹腔镜技术在脑室--腹腔分流手术中的应用 PMID：25534231）
术后并发症预防
脑室-腹腔分流术后的感染一直是令人困扰的严重并发症，如何将感染率降至最低是神经外科医生和病家共同关心的问题。术前静脉应用抗生素、手术时采用双重手套和严格的无菌操作以及避免脑脊液漏等方法，仍难阻止术后感染的发生。局部应用抗生素粉于心脏、脊髓以及DBS等手术中已获得成功。美国南佛罗伦达大学莫尔萨尼医学院的Joshua M. Beckman等对脑室-腹腔分流术患儿局部应用抗生素杆菌肽粉预防术后感染的作用进行研究，结果发表在2015年9月的《J Neurosurg Pediatr》在线上。该研究纳入2001年到2013年的539例脑室-腹腔分流术的患儿资料，患儿手术均由Gerald Tuite教授完成。2001年至2005年的患儿手术局部未采用抗生素粉，2008年至2013年采用抗生素粉（图1）。539例患儿中47例（8.7%）发生术后感染，其中局部未使用杆菌肽粉组感染率为13%，而局部应用杆菌肽粉组感染率仅为1%。30例感染患儿的脑脊液细菌培养阳性，其中18例为葡萄球菌。单因素分析发现，局部使用杆菌肽粉与术后感染率低密切相关（HR 0.11, 95% CI 0.03–0.34, p = 0.0002）。作者进一步对单因素分析中P<0.2的危险因素，以及文献报道过的危险因素进行多因素回归分析（表1），证实局部使用杆菌肽粉是降低术后感染率的独立影响因子（HR 0.12, 95% CI 0.04–0.41, p =0.0006）。而且，局部使用杆菌肽粉患儿均未发生过敏和伤口裂开等并发症。该大样本研究结果表明，头皮切口缝合前局部应用抗生素杆菌肽粉可以有效地降低脑室-腹腔分流术后感染的发生率。（预防脑脊液分流术后感染的新方法 PMID：26382185）
图1. 头皮切口缝合前局部使用抗生素粉
表1. 影响脑脊液分流手术术后感染的多因素分析。
GT= Gastrostomy Tube
脑脊液分流术是治疗脑积水的常用方法。感染是分流管植入后的常见并发症，发生率约5%-15%，并与手术死亡率增高有关。希腊雅典Laso总医院生物医学研究所的Athanasios A.Konstantelias等进行一项研究，评估抗生素包被的分流管对减少脑脊液分流术的感染是否有效。文章于2015年5月发表在《Journal of Neurosurgery》。作者按“脑室-腹腔分流管”和“脑室外引流管”等关键词进行文献检索，最终纳入63项研究，包括7项随机对照试验和29项非随机试验研究，共16796次手术。经过统计分析发现，1. 抗生素包被的分流管和银离子包被的分流管感染发生率低于普通的水凝胶分流管。2. 抗生素与银离子包被的两种分流管相比无统计学差异；3. 抗生素分流管可能导致侵袭性较强的细菌如甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）、非葡萄球菌和革兰氏阴性细菌所致的感染率增加，但因为样本量小，还无法给出定论。作者最后指出，总体而言抗生素或银离子包被的分流管可能减少分流术的感染率。由于甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性细菌毒性较高，尚需进一步研究对这两种细菌感染的防治处理。（脑脊液分流管，你选哪种？ PMID：25768831）
脑脊液分流术或脑室外引流术是治疗脑积水、控制颅内压的有效手段，但术后颅内外感染是最严重的并发症之一。约15%的脑脊液分流术和27%的脑室外引流术患者可发生与导管装置相关的感染，遭遇感染的患者面临经受多次手术的风险，死亡率也增加2倍，额外的医疗费用支出可达5万美元左右。感染所致的癫痫、认知障碍、精神活动迟缓以及远期致残等也会困扰患者。
含抗生素的脑脊液分流管和脑室外引流管的材料，经抗生素液浸泡，内含有利福平或克林霉素等缓释剂。植入体内后抗生素从管壁材料中缓慢向周围环境释放，起到抑菌杀菌作用，降低革兰氏阳性菌的感染率，作用可持续近50天。抗菌管应用已获得较好的临床效果和经济效益。美国马萨诸塞州巴克斯柏路健康服务咨询公司的Natalie C. Edwards等联合范德比尔特大学神经外科通过综合文献数据，建立决策分析模型，分析抗菌管(AIC)与非抗菌管(non-AIC)在脑脊液分流术（shunts）及脑室外引流术(EVDs)中所产生的临床和经济效益，文章发表于2014年11月的《J Neurosurg》在线。
该论文纳入的数据大部分来自于观察性研究，分流术共14项，外引流术6项，综合分析结果均显示抗菌管能明显降低术后感染率。随机双盲对照研究的一级证据亚组数据表明，使用non-AIC的分流术患者中，每100例发生感染13.3例；而采用AIC的分流术患者，感染数减少至5.0例。AIC的应用可使每100例患者由感染所致的死亡率降低了1.9%；住院天数减少了161天，平均住院总费用减少了346,616美元。脑室外引流术的患者中，使用non-AIC患者每100例中感染为5.6例，采用AIC患者每100例中感染数减少至1.8例；AIC与non-AIC相比，可使每100例患者由感染所致的死亡率降低1.0%。住院天数减少了31天，平均住院总费用减少了74,631美元。综上分析结果表明，使用含抗生素的脑脊液分流管或脑室外引流管，能够给脑积水患者带来更好的临床和经济效益。（含抗生素的脑积水分流管或脑室外引流管的优势 PMID：25380105）
辅助检查新进展
特发性正常颅压性脑积水（iNPH）部分患者可通过脑脊液分流手术改善症状，但仍有相当一部分患者分流术无效，手术只是徒增负担而已。目前术前判断患者对分流手术反应的方法有限，是亟待解决的问题。日本大阪大学医学院Yasunori Aoki等研究人员发现，分流手术有效者的术前脑电图与无效者之间存在显著差异，首次提出术前脑电图可作为iNPH对分流手术是否有效的预测指标，结果发表在2015年1月《Scientific Reports》在线上。作者回顾性研究了18例在2010年至2013年间行分流手术的iNPH患者，年龄都超过60岁，临床上至少有三联征中的一项症状，MRI提示脑室扩大伴大脑凸面蛛网膜下腔狭窄。此外，患者不伴严重脑萎缩；没有其他导致相关临床症状和MRI表现的疾病，没有脑外伤、脑肿瘤、蛛网膜下腔出血、脑膜炎和中脑导水管狭窄等病史；腰穿证实脑脊液压力正常（<20cmH2O），脑脊液Tap试验（脑脊液引流试验）阳性，脑脊液常规生化化验正常。排除合并帕金森病、阿尔兹海默病或精神分裂症者。
在脑脊液分流术前，采用十米来回行走法评估步态和 MMSE量表评估认知功能，做脑电图检查。分流术后1个月、3个月、6个月及1年时分阶段随访，若有步态及MMSE量表评分的改善，则认为手术有效（Responder），否则为无效（Nonresponder）。结果9例（50%）认为有效。其中1例患者同时有步态及认知改善，8例仅有步态改善。比较患者术前脑电图，发现有效者的右前额前电极（Fp2）、右颞电极（T4）和右枕电极（O2）的标化量值（NPV）明显高于无效者。脑电图的NPV对分流效果的阳性预测准确率达80%，阴性预测准确率达88%。因此，术前脑电图可作为评判iNPH患者分流手术是否有效的一个重要补充手段。（术前脑电图可判断常压性脑积水分流手术的有效性 PMID：25585705）
正常颅压脑积水（idiopathic normal pressure hydrocephalus，iNPH）是常见的神经系统疾患，主要症状包括：认知障碍、步态不稳和尿失禁。这些症状在其他疾病中也很常见，比如血管性痴呆、阿尔茨海默病和帕金森病，因此准确地诊断iNPH有一定难度。已有的研究对iNPH影像学指标的认定相对混乱，尤其是涉及与神经退行性疾病相关的变异。iNPH的诊断必须有脑室扩大，Evan’s指数≥0.3。侧脑室中央的最大宽度与颅骨内径的比值即改良侧脑室中心指数，与脑室体积相关，因此可以作为Evan’s指数的补充。相对于血管性痴呆和阿尔茨海默病，iNPH的脑室系统扩大更显著。为寻找正常颅压脑积水的特异性影像学诊断指标，芬兰库奥皮奥大学附属医院Maria Kojoukhova等开展研究，结果发表在2015年7月的《Acta Neurochir》在线上。
该项回顾性研究纳入390例可疑的特发性正常颅压脑积水患者CT和MRI图像。基于24小时颅内压监测，患者被分为非iNPH和可能iNPH的两个组，各161例和229例。作者评估脑脊液分布空间，包括侧脑室，侧裂池、侧裂以上的蛛网膜下腔空间和基底池的体积。对蛛网膜下腔的不均匀扩大、脑脊液流空效应、白质改变、颞叶内部萎缩和局部脑沟扩大情况等进行评价。同时，分析以下相关指标：包括Evan’s指数、改良的侧脑室中央指数、颞角的平均宽度和胼胝体角大小。研究结果显示，外侧裂和侧裂以上蛛网膜下腔空间体积分布不均衡，更有可能诊断为iNPH（OR 7.5, CI 95% 4.0-14.1, P<0.0001），轻度的分布不均衡（OR 2.6, CI 95% 1.4-4.6, P=0.001）和颞角相对较窄（OR per 1mm 0.91, CI 95% 0.84-0.98, P=0.014）也可考虑诊断iNPH。其他影像学指标对于iNPH的诊断意义不大。术前的指标与分流术的改变均无明显相关性。综上所述，CT和MRI显示的外侧裂和侧裂以上蛛网膜下腔空间容积的分布不均衡是诊断iNPH可行的影像学标记。除此之外，颞角相对较窄在一定程度上支持iNPH诊断。（特发性正常颅压脑积水的影像学诊断指标 PMID：26190755）
（上海长征医院徐涛博士汇编，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授审校）
相关回顾
Tips
1. 每个小专题附有相关文章链接，点击标题即可打开阅读。
2. 打开神外资讯微信订阅号，点击左下角键盘按钮，输入您需要查询文献的PMID，即可查阅英文原文（如上图），此功能仅限于学术交流。
《神外资讯》，未经许可不得转载，如希望转载，请联系“神外助手”。请各微信公众号、网站及客户端尊重《神外资讯》版权，经许可转载文章时请清楚注明来源为“神外资讯”。《神外资讯》，欢迎您转发朋友圈。